Кетогенната диета медиира генетичното влияние
Има ли генетичен компонент на биполярното разстройство?
Определено има генетичен компонент на биполярното разстройство. Наследствеността се оценява на 60-85%. Някои от гените са идентифицирани като важни мишени за фармакологична интервенция. Кетоните са активни медиатори в някои от тези генни пътища, или в експресия, или в експресия по-надолу по веригата. В момента кетогенните диети се изследват като лечение на биполярно разстройство.
Въведение
Обикновено, когато пиша за психични заболявания и използването на кетогенната диета като лечение, се фокусирам върху аспектите на хипометаболизма на глюкозата, дисбаланса на невротрансмитерите, възпалението и оксидативния стрес. Но докато правя изследванията си за публикация в блог за биполярно разстройство, бях развълнуван да видя толкова много изследвания, които се правят върху генетичните механизми. Докато прочетох някои от идентифицираните гени, разпознах, че много от тях или пътищата, по които влияят, са повлияни от кетони.
My генетичен биохимията не е това, което бих нарекъл твърдо. Но реших, че тъй като е установено, че биполярното разстройство и последващите смущения в настроението имат висока наследственост, може да е полезно да се говори за това.
Въз основа на близнаци и семейни проучвания, наследствеността на BD се оценява на 60–85%.
Mullins, N. et al., (2021). Проучването на асоциациите в целия геном на повече от 40,000 XNUMX случая на биполярно разстройство дава нови прозрения за основната биология.
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4
Защо бих искал да говоря за генетични влияния при биполярно разстройство?
Защото понякога, когато ни кажат, че психичното ни заболяване е генетично, ние се чувстваме безсилни да променим симптомите. И ако успея да ви убедя, че има нещо, което може да сте в състояние да направите, за да намалите част от генната експресия, за която е установено, че е силно свързана с биполярно разстройство, това може да ви даде известна надежда, че можете да се почувствате по-добре.
Знам, че ако имате биполярно разстройство и четете тази публикация в блога, вие може да сте една от двете трети от страдащите от BPD, които, докато приемат лекарства, все още страдат от продромални симптоми и дори епизодична депресия. И тъй, тъй като искам да знаете всички начини, по които можете да се почувствате по-добре, ще споделя с вас какво научих.
Както четете по-долу, имайте предвид, че биполярният мозък се бори с по-високи нива на възпаление и оксидативен стрес, мозъчна енергия (хипометаболизъм на глюкозата) и дисбаланс на невротрансмитерите. Това ще ви помогне да разберете как кетогенната диета и нейните ефекти върху генната сигнализация и полезните ефекти надолу по веригата могат да осигурят ефективен вариант за лечение.
Гени, кетони и биполярно разстройство
От голям интерес е да се отбележи, че гените, свързани с BPD, се откриват и идентифицират непрекъснато. Четири от най-обещаващите цели за разработване на нови лекарства за BPD са повлияни от β-хидроксибутират или други кетонни тела. И просто се случва, че кетони се произвеждат като част от кетогенната диета. Претърсването на литературата показа, че ефектите са или преки, или надолу по веригата, засягащи свързан механизъм, наблюдаван в патологията на биполярното разстройство. Те включват GRIN2A, CACNA1C, SCN2A и HDAC5.
HDAC5
β-хидроксибутиратът, кетонно тяло, намалява цитотоксичния ефект на цисплатина чрез активиране на HDAC5. Показано е, че инхибирането на HDAC5 е невропротективно чрез инхибиране на апоптозните пътища. Защо кетоните не биха помогнали при лечението на генетични вариации на HDAC5 чрез индуциране на невропротективни ефекти? Наистина ли имаме нужда от нови лекарства, за да повлияем на HDAC5 мутациите за лечение на биполярно разстройство?
Може ли HDAC5 мутациите и невропротективните ефекти на кетоните върху този път да бъдат един от механизмите, които правят лечение с кетогенна диета за биполярно разстройство? Мисля, че може да бъде. И това са всички въпроси, които се надявам да видя обсъждани и отговорени в изследователската литература през следващото десетилетие.
GRIN2A
Нека по-нататък да обсъдим гена GRIN2A. Този ген прави протеина GRIN2A. Този протеин е компонент на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептори (йонни канали). NMDA рецепторите се контролират отчасти от глутамат и изпращат възбуждащи сигнали в мозъка. NMDA рецепторите участват в синаптичната пластичност (учене и памет) и играят роля в дълбокия сън. Тук включвам ефектите на кетоните върху NMDA пътя, най-вече защото рецепторите са регулирани от глутамат.
Но мога също толкова лесно да го сложа в раздела за възпаление или оксидативен стрес на тази публикация. Защото когато глутаматът е висок, това често се дължи на невровъзпаление, засягащо производството и баланса на невротрансмитери. Просто знайте, че дисбалансите в невротрансмитерните системи (напр. повишени нива на глутамат и NMDA рецепторна активност; повишена NMDA-екситотоксичност) са свързани с биполярно разстройство. Кетоните медиират директно възпалението и влияят върху производството на глутамат, така че възпалението да се регулира надолу и глутаматът да се произвежда в правилните количества и съотношения.
SCN2A
SCN2A е ген, който предоставя инструкции за създаване на протеин на натриев канал, наречен NaV1.2. Този протеин позволява на невроните да комуникират с помощта на електрически сигнали, наречени потенциали на действие. Кетогенните диети отдавна се използват за лечение на епилепсия и се използват специално за лечение на тези със специфични генетични мутации в SCN2A. Не вярвам, че е неразумно да си представяме, че кетогенните диети могат да помогнат за лечение на генетичните вариации в гена SCN2A, които виждаме в биполярните популации.
CACNA1C
CACNA1C също е идентифициран като имащ силна връзка с биполярно разстройство. Той също така засяга волтаж-зависимите калциеви канали, които са важни за функцията на мембраната в неврона. Имате нужда от здрави невронни клетъчни мембрани, за да постигнете важни цели като съхранение на хранителни вещества, производство на невротрансмитери и комуникация между клетките.
CACNA1C играе важна роля за функцията на субединица алфа1 калциев канал. И докато сегашното ми ниво на генетична биохимия не ми позволява да проследя идеално този път, знам, че нещо, наречено пароксизмални деполяризационни измествания (PDS), се смята, че участва в епилептичните припадъци. Изглежда, че кетогенните диети стабилизират деполяризацията в популациите с епилепсия и се смята, че това е един от механизмите, чрез които кетогенните диети работят в тази популация. И под работа имам предвид буквално намаляване и понякога спиране на пристъпите.
Подобрената реполяризация и стабилизирането на мембраната могат също да се появят индиректно чрез увеличаване на клетъчната енергия и заобикаляне на дисфункционалния мозъчен метаболизъм. Кетоните осигуряват този подобрен енергиен източник и така, докато кетоните може да не повлияят директно на експресията на пътя на CACNA1C, те могат да осигурят лекарството за влиянието на CACNA1C откъс, влияещ върху биполярните симптоми.
Припадъците се лекуват с помощта на кетогенна диета от 1920-те години на миналия век и тези ефекти са добре документирани и неопровержими към този момент. Влиянието на кетоните върху калциевите канали и реполяризацията на невронните мембрани е добре документирано в литературата за епилепсия.
Но моята гледна точка е, че кетогенните диети лекуват дисфункцията на калциевите канали и подобряват здравето и функционирането на невронните мембрани. Така че защо не би помогнало на тези с биполярно разстройство? Не може ли това да е друг механизъм, чрез който кетогенната диета може да помогне за намаляване на биполярните симптоми?
Заключение
Това са примери за гени, идентифицирани като оказващи влияние върху болестния процес на биполярно разстройство, като потенциално се регулира чрез действието на кетони директно или надолу по веригата в биологично активните продукти, които се произвеждат и как се използват. Така че, докато има значителен генетичен компонент за биполярното разстройство, има и начини да се повлияе на тези гени и как те се експресират, модифицирайки начина, по който се експресират по-надолу по важни пътища.
За мен е важно да знаете всички начини, по които можете да се чувствате по-добре и да разбирате, че само защото нещо е генетично, това не означава, че не можете да включвате и изключвате някои от тези гени с вашия начин на живот или други фактори. И това не означава, че вашите гени могат да диктуват съдбата ви, когато става въпрос за хронични заболявания - дори хронични психиатрични заболявания, като биполярно разстройство.
Биполярното разстройство (BD) е тежко психиатрично разстройство, характеризиращо се с повтарящи се конфликтни маниакални и депресивни състояния. В допълнение към генетичните фактори, сложни взаимодействия ген-среда, които променят епигенетичния статус в мозъка, допринасят за етиологията и патофизиологията на BD.
(курсивът е добавен) Сугавара, Х., Бундо, М., Касахара, Т. и др.(2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4
Ако ви е харесала тази публикация в блога относно генетични компоненти на биполярно разстройство, вероятно ще намерите моята публикация в блога за кетогенни диети за биполярно разстройство полезна.
Харесвате ли това, което четете в блога? Искате ли да научите за предстоящи уебинари, курсове и дори предложения за подкрепа и работа с мен за постигане на вашите уелнес цели? Регистрирай се!
Може също да намерите следните публикации в блога, които са полезни във вашето лечебно пътуване:
Както винаги, тази публикация в блога не е медицински съвет.
Препратки
Beurel, E., Grieco, SF, & Jope, RS (2015). Гликоген синтаза киназа-3 (GSK3): Регулиране, действия и заболявания. Фармакология и терапия, 0114. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.11.016
Bhat, S., Dao, DT, Terrillion, CE, Arad, M., Smith, RJ, Soldatov, NM, & Gould, TD (2012). CACNA1C (Cav1.2) в патофизиологията на психиатричните заболявания. Напредък в невробиологията, 99(1), 1-14. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2012.06.001
Чен, S., Xu, D., Fan, L., Fang, Z., Wang, X., & Li, M. (2022). Роли на N-метил-D-аспартатните рецептори (NMDARs) при епилепсия. Граници в молекулярната невронаука, 14797253. https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.797253
Cohen, P., & Goedert, M. (2004). GSK3 инхибитори: развитие и терапевтичен потенциал. Отзиви за природата. Откриване на наркотици, 3, 479-487. https://doi.org/10.1038/nrd1415
Conde, S., Pérez, DI, Martínez, A., Perez, C., & Moreno, FJ (2003). Тиенил и фенил алфа-халометил кетони: Нови инхибитори на гликоген синтаза киназа (GSK-3beta) от библиотека за търсене на съединения. Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4631-4633. https://doi.org/10.1021/jm034108b
Erro, R., Bhatia, KP, Espay, AJ, & Striano, P. (2017). Епилептичният и неепилептичен спектър на пароксизмалните дискинезии: каналопатии, синаптопатии и транспортопатии. Нарушения на движението, 32(3), 310-318. https://doi.org/10.1002/mds.26901
Ghasemi, M., & Schachter, SC (2011). NMDA рецепторният комплекс като терапевтична цел при епилепсия: преглед. Епилепсия и поведение, 22(4), 617-640. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2011.07.024
GRIN2A ген: MedlinePlus Genetics. (и). Извлечено на 29 януари 2022 г. от https://medlineplus.gov/genetics/gene/grin2a/
Haggarty, SJ, Karmacharya, R., & Perlis, RH (2021). Напредък към прецизна медицина за биполярно разстройство: Механизми и молекули. Молекулярна психиатрия, 26(1), 168-185. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0831-4
Хенсли, К., и Курсула, П. (2016). Медиаторен протеин-2 на колапсин отговор (CRMP2) е правдоподобен етиологичен фактор и потенциална терапевтична цел при болестта на Алцхаймер: сравнение и контраст с протеин, свързан с микротубулите Tau. Вестник на болестта на Алцхаймер, 53(1), 1-14. https://doi.org/10.3233/JAD-160076
Jope, RS, Yuskaitis, CJ, & Beurel, E. (2007). Гликоген синтаза киназа-3 (GSK3): Възпаления, заболявания и терапевтични средства. Неврохимични изследвания, 32(4–5), 577. https://doi.org/10.1007/s11064-006-9128-5
Knisatschek, H., & Bauer, K. (1986). Специфично инхибиране на постпролин разцепващия ензим от бензилоксикарбонил-Gly-Pro-диазометил кетон. Биохимични и биофизични научни изследвания, 134(2), 888-894. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(86)80503-4
Ko, A., Jung, DE, Kim, SH, Kang, H.-C., Lee, JS, Lee, ST, Choi, JR, & Kim, HD (2018). Ефикасността на кетогенната диета за специфична генетична мутация при развиваща се и епилептична енцефалопатия. Граници в неврологията, 9. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00530
Кубиста, Х., Бом, С. и Хотка, М. (2019). Пароксизмалната деполяризация: преразглеждане на ролята му в епилепсията, епилептогенезата и отвъд. Международно списание за молекулярни науки, 20(3), 577. https://doi.org/10.3390/ijms20030577
Lett, TAP, Zai, CC, Tiwari, AK, Shaikh, SA, Likhodi, O., Kennedy, JL, & Müller, DJ (2011). ANK3, CACNA1C и ZNF804A генни варианти при биполярни разстройства и субфенотип на психоза. Световното списание за биологична психиатрия, 12(5), 392-397. https://doi.org/10.3109/15622975.2011.564655
Лунд, TM, Ploug, KB, Iversen, A., Jensen, AA, & Jansen-Olesen, I. (2015). Метаболитното въздействие на β-хидроксибутират върху невротрансмисията: Намалената гликолиза медиира промените в калциевите реакции и чувствителността на рецептора на KATP канала. Вестник на неврохимията, 132(5), 520-531. https://doi.org/10.1111/jnc.12975
Маркс, У., МакГинес, AJ, Рокс, Т., Руусунен, А., Клеминсън, Дж., Уокър, AJ, Гомес-да-Коста, С., Лейн, М., Санчес, М., Диас, А.П. , Tseng, P.-T., Lin, P.-Y., Berk, M., Clarke, G., O'Neil, A., Jacka, F., Stubbs, B., Carvalho, AF, Quevedo, J., … Fernandes, BS (2021). Пътят на кинуренина при голямо депресивно разстройство, биполярно разстройство и шизофрения: Мета-анализ на 101 проучвания. Молекулярна психиатрия, 26(8), 4158-4178. https://doi.org/10.1038/s41380-020-00951-9
Миками, D., Kobayashi, M., Uwada, J., Yazawa, T., Kamiyama, K., Nishimori, K., Nishikawa, Y., Morikawa, Y., Yokoi, S., Takahashi, N., Kasuno, K., Taniguchi, T., & Iwano, M. (2019). β-хидроксибутиратът, кетонно тяло, намалява цитотоксичния ефект на цисплатина чрез активиране на HDAC5 в човешките бъбречни кортикални епителни клетки. Науки за живота, 222, 125-132. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.008
Mullins, N., Forstner, AJ, O'Connell, KS, Coombes, B., Coleman, JRI, Qiao, Z., Als, TD, Bigdeli, TB, Børte, S., Bryois, J., Charney, AW , Drange, OK, Гандал, MJ, Hagenaars, SP, Ikeda, M., Kamitaki, N., Kim, M., Krebs, K., Panagiotaropoulou, G., … Андреасен, OA (2021). Проучването на асоциациите в целия геном на повече от 40,000 XNUMX случая на биполярно разстройство дава нови прозрения за основната биология. Nature Genetics, 53(6), 817-829. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4
Nyegaard, M., Demontis, D., Foldager, L., Hedemand, A., Flint, TJ, Sørensen, KM, Andersen, PS, Nordentoft, M., Werge, T., Pedersen, CB, Hougaard, DM, Mortensen, PB, Mors, O., & Børglum, AD (2010). CACNA1C (rs1006737) се свързва с шизофрения. Молекулярна психиатрия, 15(2), 119-121. https://doi.org/10.1038/mp.2009.69
SCN2A.com. (и). SCN2A.Com. Изтеглено на 29 януари 2022 г. от https://scn2a.com/scn2a-overview/
Сугавара, Х., Бундо, М., Касахара, Т. и др. Специфичен за клетъчния тип анализ на ДНК метилиране на челните кори на мутант polg1 трансгенни мишки с невронално натрупване на изтрита митохондриална ДНК. Мол Мозък 15, 9 (2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4
Thaler, S., Choragiewicz, TJ, Rejdak, R., Fiedorowicz, M., Turski, WA, Tulidowicz-Bielak, M., Zrenner, E., Schuettauf, F., & Zarnowski, T. (2010). Невропротекция от ацетоацетат и β-хидроксибутират срещу NMDA-индуцирано увреждане на RGC при плъхове - Възможно участие на кинуреновата киселина. Архивът на Graefe за клинична и експериментална офталмология = Albrecht Von Graefes Archiv Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie, 248(12), 1729-1735. https://doi.org/10.1007/s00417-010-1425-7
Многото лица на бета-хидроксибутират (BHB). (2021 септември 27 г.). КетоХранене. https://ketonutrition.org/the-many-faces-of-beta-hydroxybutyrate-bhb/
Tian, X., Zhang, Y., Zhang, J., Lu, Y., Men, X., & Wang, X. (2021). Кетогенна диета при кърмачета с ранна епилептична енцефалопатия и мутация на SCN2A. Медицинско списание Йонсей, 62(4), 370-373. https://doi.org/10.3349/ymj.2021.62.4.370
β-хидроксибутиратът модулира N-тип калциеви канали в симпатиковите неврони на плъхове, като действа като агонист за G-протеин-свързания рецептор FFA3—PMC. (и). Извлечено на 29 януари 2022 г. от https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3850046/
Как 1